Die Handlung von Song One dreht sich um eine junge Frau namens Franny, die nach einem Unfall ihres Bruders Henry nach Hause zurückkehrt. Henry liegt im Koma und Franny versucht, eine Verbindung zu ihm herzustellen, indem sie seine Lieblingsmusik hört.
Franny entdeckt, dass Henry ein aufstrebender Musiker war und beginnt, sich mit seiner Musikszene zu beschäftigen. Sie trifft auf James Forester, einen Musiker, der mit Henry zusammengearbeitet hat.
Franny und James entwickeln eine enge Beziehung, während sie versuchen, Henrys Musik zum Leben zu erwecken. Durch ihre gemeinsame Leidenschaft für die Musik entdecken sie auch ihre eigenen Gefühle füreinander.
Die Musik spielt eine zentrale Rolle in Song One, da sie Franny und James dabei hilft, sich selbst und ihre Beziehung zu Henry besser zu verstehen. Am Ende des Films finden sie Trost und Heilung durch die Kraft der Musik.