Nach der Niederlage ihres alten Erzfeindes The Shredder werden die Turtles mehr denn je gebraucht, aber Raphael, Donatello und Michelangelo sind verloren und orientierungslos. Leonardo ist auf Befehl des Kampfkunstmeisters und der Vaterfigur Master Splinter zum Training nach Mittelamerika gereist. Donatello und Michelangelo haben in Leonardos Abwesenheit kleine Unternehmen gegründet. In New York passieren derweil seltsame Dinge. Eine Armee uralter Kreaturen droht die Welt zu erobern und die Turtles müssen sich wieder vereinen, um sie zu retten.