Spice and Wolf narra la historia de Kraft Lawrence, un vendedor ambulante de 25 años que viaja de pueblo en pueblo comprando y vendiendo diversas cosas para ganarse la vida durante una época similar a la Europa de la Edad Media.
Una noche, mientras se detiene en el pueblo de Pasroe, encuentra en su carreta a una deidad loba pagana de 250 años llamada Holo. A pesar de tener la apariencia de una joven de 15 años, tiene cola y orejas de lobo. Se presenta como la diosa de la cosecha del pueblo, que lo ha bendecido con buenas cosechas de trigo durante muchos años.
A pesar de tener la responsabilidad de cuidar el pueblo, Holo desea regresar a su tierra natal en el norte llamada Yoitsu, ya que cree que la gente la ha abandonado y que ha cumplido su promesa de mantener las buenas cosechas. Logra negociar su salida del pueblo haciendo un trato con Lawrence para que la lleve con él.
A medida que viajan juntos, la sabiduría de Holo ayuda a aumentar las ganancias de Lawrence, pero al mismo tiempo, su verdadera naturaleza atrae la atención no deseada de la iglesia.