En Cracking Up, una comedia de enredos, un joven estudiante de medicina llamado Dave Peterson se encuentra en una situación complicada cuando su novia lo deja por su mejor amigo. Después de una serie de eventos desafortunados, Dave comienza a perder la cordura y su vida se convierte en un caos total.
Con la ayuda de su excéntrico vecino y un grupo de amigos igual de excéntricos, Dave intenta recuperar el control de su vida y encontrar la felicidad nuevamente. Sin embargo, cada intento de solucionar sus problemas parece llevarlo a situaciones aún más cómicas y absurdas.
Entre malentendidos, confusiones y situaciones embarazosas, Dave se da cuenta de que la clave para superar sus problemas no está en tratar de controlarlo todo, sino en aprender a reírse de sí mismo y aceptar que la vida está llena de imprevistos.