El humorista ganador de un Emmy, Jimmy Kimmel, ofrece fragmentos de comedia y da la bienvenida a invitados que incluyen otros cómicos, celebridades, atletas y músicos, así como gente común con historias personales inusuales o convincentes. La familia y los amigos de Kimmel participan en las festividades, incluidos su primo Sal, el tío Frank (hasta su muerte en 2011) y el amigo de la infancia Cleto Escobedo III, quien lidera la banda de la casa del programa. Los segmentos recurrentes incluyen "Esta semana en censura innecesaria", de agradar a la FCC, en el que toman clips de televisión y "emiten pitidos y difuminan las cosas, lo necesiten o no", como lo describe Kimmel. Pero es una lástima que constantemente se les acabe el tiempo para el segmento de Matt Damon.