Peter Venkman, Ray Stantz y Egon Spengler trabajan en la Universidad de Columbia. donde se adentran en lo paranormal y juegan con muchos experimentos poco éticos con sus estudiantes. Cuando son expulsados de la Universidad, realmente comprenden lo paranormal y se dedican al negocio por sí mismos. Bajo el nuevo y elegante nombre comercial de 'Cazafantasmas', y viviendo en el antiguo edificio de la estación de bomberos en el que trabajan, están llamados a librar a la ciudad de Nueva York de los fenómenos paranormales a voluntad de todos. - por un precio. Aparecen en la prensa nacional, ya que los medios informan que los Cazafantasmas son la causa de todo. Encarcelado por la EPA, el alcalde se arriesga y les pide que ayuden a salvar la ciudad. Sin que todos lo supieran, un adorador de Gozer muerto hace mucho tiempo (Evo Shandor) erigió un edificio de apartamentos en el centro de la ciudad que es la causa de toda la actividad paranormal. Descubren que el edificio podría resucitar al antiguo dios hitita, Gozer, y poner fin a toda la humanidad. ¿A quién vas a llamar para detener este terrible ...