En Sisters of the Plague, Jo es una joven que regresa a su hogar en un pequeño pueblo rural después de la muerte de su padre. Allí se reencuentra con su hermana pequeña, Maddie, quien ha estado cuidando de su padre enfermo durante años.
Pronto, Jo descubre que Maddie ha estado experimentando con prácticas oscuras y peligrosas para intentar curar a su padre, lo que ha desencadenado una misteriosa plaga que comienza a afectar a los habitantes del pueblo.
Las hermanas se ven obligadas a enfrentarse a sus propios demonios mientras luchan por encontrar una cura para la enfermedad que han desatado. A medida que la plaga se propaga, Jo y Maddie deben unir fuerzas y enfrentarse a un mal antiguo que amenaza con destruir todo lo que aman.