Plusieurs années après la fin de la Grande Guerre (détaillée dans la série télévisée principale Babylon 5), les anciens serviteurs des Ombres, désormais exilées, tentent de venger leurs anciens maîtres en introduisant une puissante arme biologique dans l'atmosphère de la Terre.
Après cinq ans d'adaptation à la composition génétique de l'humanité, elle tuera chaque être humain sur la planète. Comme cette épidémie était le produit d'une technologie bien plus avancée que celle de l'humanité, il n'y a pas assez de temps pour développer une solution originale - au lieu de cela, l'humanité devra fouiller les ruines d'anciennes civilisations extraterrestres avec l'espoir de trouver une ancienne technologie avancée qui peut guérir la maladie.
Dirigeant cette mission archéologique à haut risque se trouve un vaisseau de la nouvelle Alliance interstellaire, l'Excalibur, et son équipage issu du corps d'élite de dépannage de l'Alliance, les Rangers.