FBI. la stagiaire Clarice Starling (Jodie Foster) travaille dur pour faire avancer sa carrière, tout en essayant de cacher ou de mettre derrière ses racines de Virginie-Occidentale, dont certains, si certains le savaient, la classeraient automatiquement comme étant arriérée ou poubelle blanche. Après l'obtention de son diplôme, elle aspire à travailler dans l'unité des sciences du comportement de l'agence sous la direction de Jack Crawford (Scott Glenn). Alors qu'elle est encore stagiaire, Crawford lui demande d'interroger le Dr Hannibal Lecter (Sir Anthony Hopkins), un psychiatre emprisonné jusqu'à présent depuis huit ans en isolement de sécurité maximale pour avoir été un tueur en série qui a cannibalisé ses victimes. Clarice est capable de comprendre que la mission consiste à choisir le cerveau de Lecter pour l'aider à résoudre une autre affaire de meurtre en série, celle d'une personne inventée par les médias sous le nom de "Buffalo Bill" (Ted Levine), qui a jusqu'à présent tué cinq victimes, toutes situées dans dans l'est des États-Unis, toutes les jeunes femmes légèrement en surpoids (surtout au niveau des hanches), toutes celles qui se sont noyées dans des plans d'eau naturels et toutes celles qui ont été dépouillées de larges bandes de peau. Elle pense également que Crawford l'a choisie, en tant que femme, pour pouvoir déclencher une réaction émotionnelle de Lecter. Après avoir parlé à Lecter pour la première fois, elle se rend compte que tout avec lui sera un jeu psychologique, elle devra souvent lire entre les lignes très énigmatiques qu'il fournit. Elle doit décider à quel point elle jouera, car sa demande en échange de lui parler est de s'exposer émotionnellement à lui. L'affaire prend une tournure plus dramatique lorsqu'une sixième victime est découverte, celle-ci à partir de laquelle ils sont en mesure de récupérer un élément de preuve clé, si Lecter est franc quant à sa signification. Une septième victime potentielle est Catherine Martin (Brooke Smith), la fille de la sénatrice Ruth Martin (Diane Baker), qui examine plus attentivement l'affaire alors qu'elle recherche une Catherine, espérons-le toujours en vie. Le Dr Frederick Chilton (Anthony Heald), le directeur de la prison, un opportuniste qui voit le plus haut profil avec Catherine, ce qui signifie un plus grand profil pour lui-même s'il peut s'insérer avec succès dans la procédure.
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