NCIS: New Orleans est un drame sur le bureau local qui enquête sur des affaires criminelles impliquant du personnel militaire dans The Big Easy, une ville connue pour sa musique, son divertissement et sa décadence.
À la tête de l'équipe se trouve l'agent spécial Dwayne Pride, alias "King", un natif de La Nouvelle-Orléans qui est motivé par son besoin de faire ce qui est juste.
Travaillant avec Pride se trouve son ami de longue date et collègue, l'agent spécial Christopher Lasalle, qui joue dur mais travaille encore plus dur; l'agent spécial dur et acerbe Tammy Gregorio, une ancienne agent du FBI envoyée à La Nouvelle-Orléans pour enquêter sur le NCIS et qui a ensuite rejoint l'équipe de Pride; l'agent de la police scientifique Sebastian Lund, un brillant scientifique qui a quitté le laboratoire et, après beaucoup de formation, est devenu agent; et l'agent spécial Hannah Khoury, une agente chevronnée spécialisée dans le contre-espionnage international et ayant passé la majeure partie de sa carrière en missions à l'étranger.
Les soutenant se trouvent le médecin légiste Dr. Loretta Wade, aussi excentrique qu'intelligente, et le spécialiste informatique d'investigation Patton Plame, un hacker animé et talentueux.
Cette ville colorée qui abrite un côté sombre est un aimant pour le personnel en congé, et lorsque l'excès est suivi de problèmes, l'équipe de Pride est à son meilleur.