The Postal Dude (Corey Cruise) s'échappe de Paradise après avoir été bombardé par lui et arrive dans une ville appelée Catharsis. Sans aucun moyen de sortir de la ville, il commence à faire plusieurs petits boulots autour de la ville pour plusieurs personnes, dont Ron Jeremy, le Postal Babe, le tristement célèbre réalisateur Uwe Boll, son oncle Dave et Oussama Ben Laden, finalement mourant et aller en enfer, devenir président et bombarder le monde, ou échapper à Catharsis et rencontrer un voleur de voitures qui finit par devenir sa petite amie.