La racine de tout mal est la folie, mais la folie existe en tout. Pour contrôler ce paradoxe, la Mort - le berger des âmes, sert de gardien à l'humanité. Chaque âme est unique tant par sa nature que par son allégeance morale - une âme pure rayonne de sérénité et de force, une âme souillée rayonne de folie et de pouvoir débridé. Alors que l'adhésion à la première peut conduire à la divinité, la convoitise pour la seconde conduira à la naissance d'un seigneur démon - et donc au destructeur des mondes. L'équilibre entre ces extrêmes est maintenu par la vigilance éternelle du Seigneur de la Mort et de ses disciples, qui servent à la fois de son bras et de son jugement. Les âmes souillées sont collectées par des humains sous la direction de la Mort, et utilisées dans la formulation d'armes vivantes. Ces armes sont ensuite maniées par d'autres humains dans une relation symbiotique. Les deux parties voient leurs capacités de combat amplifiées par l'appariement, de sorte que le manieur (Meister) et l'arme peuvent atteindre des niveaux de puissance et d'efficacité plus élevés en combat. Cette fusion des âmes permet aux humains de lutter contre les démons et les sorcières débutants, qui autrement (et dans de nombreux cas, le font toujours) les surpassent. Les Meisters qui récoltent 99 âmes souillées et 1 âme de sorcière élèveront leur partenaire d'arme au statut de Death Scythe, une arme si puissante que la Mort elle-même peut choisir de la manier. En revanche, les forces des ténèbres agissent pour créer des Lames démoniaques, des armes conscientes qui ont soif d'âmes de toute nature et qui, après avoir suffisamment consommé, peuvent renaître en un Seigneur démon - qui baignera alors le monde dans la folie.
"Soul Eater" suit trois équipes de Meisters et d'armes alors qu'ils s'efforcent de devenir les protecteurs les plus forts de l'humanité dans une Académie fondée par le Seigneur de la Mort, qui a lié son âme à une ville sous laquelle se trouvent les restes du premier seigneur démon. S'il devait jamais se réveiller, le monde serait déchiré - et ces héros improbables devront dépasser même leurs propres potentiels pour empêcher que cela ne devienne une réalité.