Cowboys and Indians é um quadro regional, emoldurado pela área de Four Corners, nos Estados Unidos. Segue a vida de Angel, uma bela mas ferida índia Paiute que foi levada a viver desesperadamente no limite após ter sido estuprada. Morando em um trailer de dois cômodos ganhando a vida em um bar de topless chamado Round-Up, Angel faz o possível para criar seu filho, Gas, o filho mal-gerado do trágico estupro. Quando Gas tem quatorze anos, ele foge de casa e é pego por um cowboy obstinado, Twisty, que estava presente na noite fatídica 14 anos atrás. Enquanto Twisty relata a história da mãe do menino com vergonha, o menino fica grato ao cowboy por elucidar muitas perguntas sem resposta sobre seu passado. O cowboy e o menino formam um vínculo que os leva de volta a Angel, onde uma vez reunidos, com a verdade trazida à luz, um possível caminho a seguir é revelado.