John Doe ist eine intelligente Abenteuerserie, benannt nach der Hauptfigur, wenn auch nicht beim Namen: 'John Doe' wird so genannt, weil niemand den Namen des Mannes kennt, der buchstäblich nackt aus dem Himmel fiel, im Meer in der Nähe einer obskuren Insel. Als kambodschanische Fischer ihn retten, wird schnell klar, dass sein Gedächtnis in einem paradoxen Zustand ist: Er hat vollständige Amnesie bezüglich seiner eigenen Vergangenheit, sogar seines richtigen Namens, aber hat mehr faktisches Wissen in seinem Gehirn gespeichert als selbst die Google-Computerbanken zu jedem anderen möglichen Thema, als ob er die Library of Congress auswendig gelernt hätte, sodass man selten etwas lesen muss, wenn er in der Nähe ist. Er ist auch intelligent und neugierig genug, um viel von diesem Wissen zu verstehen und zu nutzen, und gerät in alle Arten von seltsamen Mysterien, indem er sich mit verschiedenen Charakteren zusammentut, von denen jeder erst überzeugt werden muss, dass er echt ist, wie die Polizeidetektive Frank Hayes und Jamie Avery, aber frustriert ist, weil er seine eigene Geschichte am schwersten fassen kann, wahrscheinlich im Zusammenhang mit einem geheimen Experiment.