John Doe est une série d'aventures intelligente, nommée d'après le personnage principal, bien que pas par son nom: 'John Doe' est ainsi appelé car personne ne connaît le nom de l'homme qui est littéralement tombé du ciel, nu, dans la mer près d'une île obscure. Lorsque des pêcheurs cambodgiens le sauvent, il devient rapidement évident que sa mémoire est dans un état paradoxal: il a une amnésie totale concernant son propre passé, même son vrai nom, mais possède plus de connaissances factuelles stockées dans son cerveau que même les banques d'ordinateurs de Google sur tous les autres sujets possibles, comme s'il avait mémorisé la Bibliothèque du Congrès, donc on a rarement besoin de lire quoi que ce soit quand il est présent. Il est également assez intelligent et curieux pour comprendre et utiliser une grande partie de ces connaissances, et se retrouve impliqué dans toutes sortes de mystères étranges, s'associant avec divers personnages, chacun devant d'abord être convaincu qu'il est légitime, comme les détectives de police Frank Hayes et Jamie Avery, mais il est frustré de trouver que son propre histoire est la plus insaisissable, probablement liée à une expérience secrète.