Ein Boeing 747, Oceanic Airlines Flug 343, ist gerade in Athen, Griechenland, gestartet und auf dem Weg in die USA. Minuten nach dem Start wird das Flugzeug von einer Gruppe Terroristen unter der Führung von Nagi Hassan als Geisel genommen. Einer der Geiseln ist ein US-Senator namens Mavros. Hassan fordert die Freilassung eines seiner Kameraden, Elsai ad Jaffa, der von den US-Behörden festgehalten wird.
Lieutenant Colonel Austin Travis ist der Anführer eines Militärteams. Als das Flugzeug die USA erreicht, entwirft Ingenieur Dennis Cahill einen Plan, bei dem ein Militärflugzeug Austin und sein Team in der Luft auf die 747 übertragen kann. Auch für die Mission dabei sind Dennis und der Geheimdienstagent David Grant. Als Austin beim Boarding der 747 getötet wird, ist David gezwungen, die Rettungsaktion zu übernehmen. Nachdem sie das Flugzeug betreten haben, entdecken David und das Militärteam, dass Hassan gestohlenes sowjetisches Nervengas an einer Bombe angebracht hat und die 747 benutzt, um das tödliche Gas in die USA zu schmuggeln. Dort beabsichtigt er, es zu benutzen, um Washington D.C. und möglicherweise die gesamte Ostküste auszulöschen. Es liegt an Dennis, die Bombe zu entschärfen, während David und das Team versuchen, die Geiseln von Hassan zu retten.
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