Un Boeing 747, vuelo 343 de Oceanic Airlines, acaba de despegar de Atenas, Grecia, y se dirige hacia Estados Unidos. Minutos después de despegar, el avión es tomado como rehén por un grupo de terroristas liderados por Nagi Hassan. Uno de los rehenes es un senador de Estados Unidos llamado Mavros.
Hassan está exigiendo la liberación de uno de sus camaradas, Elsai ad Jaffa, quien está siendo retenido por las autoridades de Estados Unidos.
El teniente coronel Austin Travis es el líder de un equipo militar. A medida que el avión se acerca a Estados Unidos, el ingeniero Dennis Cahill diseña un plan en el que un avión militar podrá transferir a Austin y su equipo al 747 en pleno vuelo. También para la misión estarán Dennis y el agente de inteligencia David Grant.
Cuando Austin es asesinado en el proceso de abordar el 747, David se ve obligado a tomar el control del intento de rescate. Después de abordar el avión, David y el equipo militar descubren que Hassan tiene gas nervioso soviético robado adjunto a una bomba, y está utilizando el 747 para contrabandear el gas mortal a Estados Unidos, donde tiene la intención de usarlo para eliminar Washington D.C. y posiblemente toda la costa este.
Dependerá de Dennis desactivar la bomba mientras David y el equipo intentan rescatar a los rehenes de Hassan.
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