Highschool of the Dead spielt in der Gegenwart und beginnt damit, dass die Welt von einer tödlichen Pandemie heimgesucht wird, die Menschen in Zombies verwandelt, die von den Hauptfiguren euphemistisch als „sie“ bezeichnet werden, da sie nicht mehr als Menschen gelten. Die Geschichte folgt einer Gruppe von Highschool-Schülern, der Krankenschwester der Highschool und einem jungen Mädchen, die sich während eines weltweiten katastrophalen Ereignisses, das als „Ausbruch“ bekannt ist, durch die tödlichen Straßen Japans in Sicherheit bringen. Unter der Leitung von Takashi Komuro im zweiten Jahr besteht die Fokusgruppe der Überlebenden aus sechs anderen und einem kleinen Hund und bildet ein Gestaltteam mit einem Ziel: zu überleben.