Highschool of the Dead se déroule de nos jours, commençant alors que le monde est frappé par une pandémie mortelle qui transforme les humains en zombies, appelés par euphémisme par les personnages principaux "eux" puisqu'ils ne sont plus considérés comme humains. L'histoire suit un groupe d'élèves du secondaire, l'infirmière du lycée et une jeune fille alors qu'ils se frayent un chemin vers la sécurité dans les rues meurtrières du Japon lors d'un événement catastrophique mondial connu sous le nom d '"épidémie". Dirigé par l'étudiant en deuxième année Takashi Komuro, le groupe focal de survivants se compose de six autres personnes et d'un petit chien, et crée une équipe de gestalt avec un seul but : survivre.