"How to Make It in America" folgt zwei unternehmungslustigen Zwanzigern aus Brooklyn, die sich durch New York City kämpfen, um den amerikanischen Traum zu verwirklichen. Sie versuchen, sich in der wettbewerbsintensiven Modeszene New Yorks einen Namen zu machen. Ben Epstein (Greenberg) und sein Freund und Geschäftspartner Cam Calderon (Rasuk) nutzen ihr Straßenwissen und ihre Verbindungen, um ihre Ambitionen zu verwirklichen. Mit Hilfe von Cams Cousin Rene (Guzman), der versucht, sein eigenes energiegeladenes Getränk zu vermarkten, und ihrem gut vernetzten Freund Domingo ("Kid Cudi") machen sich die Unternehmer auf den Weg, groß rauszukommen. Dabei stoßen sie auf Hindernisse, die all ihre Einfallsreichtum erfordern, um sie zu überwinden.