Lain Iwakura, eine unbeholfene und introvertierte Vierzehnjährige, ist eines von vielen Mädchen aus ihrer Schule, die eine beunruhigende E-Mail von ihrer Klassenkameradin Chisa Yomoda erhalten – der gleichen Chisa, die kürzlich Selbstmord begangen hat. Lain hat weder Lust noch Erfahrung, auch nur mit Basistechnik umzugehen; Doch wenn die Technophobe die E-Mail öffnet, führt sie sie direkt in das Wired, eine virtuelle Welt von Kommunikationsnetzwerken, ähnlich dem, was wir als Internet kennen. Lains Leben wird auf den Kopf gestellt, als sie beginnt, kryptischen Mysterien nacheinander zu begegnen. Überall tauchen seltsame Männer namens Men in Black auf, stellen ihr Fragen und wissen irgendwie mehr über sie, als sie selbst weiß. Da die Grenzen zwischen Realität und Cyberspace schnell verschwimmen, taucht Lain in surrealere und bizarrere Ereignisse ein, in denen Identität, Bewusstsein und Wahrnehmung Konzepte sind, die neue Bedeutungen annehmen.