"Live with Kelly and Mark" es el segundo programa de entrevistas diurno más largo en emisión, detrás de Phil Donahue. Regis Philbin, un veterano presentador de programas de entrevistas, comenzó a presentar el programa en 1988 hasta 2011, junto a Kathie Lee Gifford, quien fue presentadora sustituta en Good Morning America desde 1988 hasta 2000. Michael Strahan, un jugador de fútbol, se unió al programa en 2012 hasta 2016, seguido por Ryan Seacrest, una personalidad de la televisión, a partir de 2017 y en adelante, y Kelly Ripa, una ex estrella de telenovelas, que comenzó en 2001 y continúa hasta hoy.
El objetivo del programa no es solo ser un programa de entrevistas de celebridades, sino también realizar un chat de trivia a través del teléfono. El programa llama a un espectador en casa, quien debe responder correctamente una pregunta (generalmente sobre el invitado reciente del programa) para ganar unas vacaciones para ellos mismos y un premio para un miembro de la audiencia en el estudio.
Además de los invitados famosos, el programa también presenta actuaciones musicales y otros segmentos recurrentes, como secciones regulares sobre moda, comida, salud y temas de estilo de vida. La popularidad de Regis y Kathie Lee en el programa llevó a la aparición de otros presentadores de programas de entrevistas de celebridades como Joan Rivers, Rosie O'Donnell, Donny y Marie Osmond, Ellen DeGeneres y Rachael Ray.