En Mary Shelley's Frankenhole, el Dr. Victor Frankenstein ha perfeccionado su técnica para revivir a los muertos y ha creado un portal interdimensional en su sótano. A través de este portal, Frankenstein puede interactuar con otras versiones de sí mismo de diferentes realidades y épocas.
Con la ayuda de su asistente, el monstruo de Frankenstein, el Dr. Frankenstein se embarca en aventuras para corregir errores en la historia y enmendar sus propios errores. A lo largo de la serie, se encuentran con personajes famosos de la literatura y la historia, como Edgar Allan Poe, Jack the Ripper y Calígula.
La serie combina humor negro, parodias de la cultura pop y reflexiones filosóficas sobre la moralidad y la ética. A través de sus viajes interdimensionales, el Dr. Frankenstein cuestiona su propia humanidad y la naturaleza de la creación.