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Después de Siphon Filter 2 (2000), Lian Xing finalmente se cura del virus. Sin embargo, Teresa Lipan fue asesinada por Chance, lo que hizo que Gabriel Logan lo matara. Durante el funeral, Gabe, Lian y Lawrence Mujari todavía están tratando de eliminar la amenaza del filtro de sifón que aún continúa. Después de matar al general rebelde chino Shi Hao en Tokio, Gabe y Lian escapan. Lawrence logra llamar al Senado y testificar por sí mismos. El jugador controla las misiones pasadas de los personajes, incluida la misión a Costa Rica. Mientras un personaje testifica, los demás intentan salvar al mundo del virus. ¿Podrán Gabe y Lian limpiar sus nombres y salvar el mundo, o seguirán siendo fugitivos? Solo el jugador puede averiguarlo.