Dopo Syphon Filter 2 (2000), Lian Xing è finalmente guarito dal virus. Tuttavia, Teresa Lipan è stata uccisa da Chance, costringendolo a uccidere Gabriel Logan. Durante il funerale, Gabe, Lian e Lawrence Mujari stanno ancora cercando di eliminare la minaccia del filtro a sifone che è ancora in corso. Dopo aver ucciso un generale ribelle cinese Shi Hao a Tokyo, Gabe e Lian fuggono. Lawrence riesce a convocare il Senato e testimoniare per se stesso. Il giocatore controlla le missioni passate dei personaggi, inclusa la missione in Costa Rica. Mentre un personaggio testimonia, gli altri stanno cercando di salvare il mondo dal virus. Riusciranno Gabe e Lian a cancellare i loro nomi e salvare il mondo, o rimarranno comunque latitanti? Solo il giocatore può scoprirlo.