L'histoire commence quelques jours avant l'anniversaire de la mort de Léonard de Vinci. Deux journalistes, un à New York et un à Milan, se voient confier des articles sur les derniers jours de la Renaissance. Grâce à une série d'indices, chacun est conduit au Clos Lucé, à Amboise, où est enterré de Vinci. Là, alors qu'ils étudient la tombe de da Vinci, ils apprennent qu'un soi-disant « Leonardo » organise un spectacle sur la vie de da Vinci dans une ville voisine. Les deux journalistes combinent leurs indices pour arriver à la demeure de Léonard où une mystérieuse femme les guide jusqu'au maître. Au moment où il apparaît, les journalistes étonnés commencent leur interview. À travers leurs questions, les deux découvrent son enfance, son imaginaire et sa relation avec la nature. Ils explorent également les thèmes de l'œuvre de Léonard, tels que la notion de vérité, l'esprit, l'œil, l'eau et l'éthique. A un moment de l'interview, l'un des journalistes ose poser des questions sur Mona Lisa. Cela incite Vinci à descendre au sous-sol, où il rencontre une série d'individus qui ont marqué sa vie et son œuvre la plus célèbre. A chacun d'eux, il dédie une pensée, avoue un sentiment, raconte une nouvelle ou leur offre un aphorisme. Les personnages élevés pendant cette période incluent Ludovico Sforza, l'ancien duc de Milan, et sa belle épouse, Béatrice d'Este. Ces scènes abordent également des œuvres telles que Portrait du musicien et la bataille d'Anghiari. L'entretien se termine avec Vinci offrant une prophétie sur l'avenir de la communication. Il sort en explorant les gestes des apôtres représentés dans la Dernière Cène tandis que les journalistes et le public doivent réfléchir aux possibilités de sa prédiction cryptique.