Le réalisateur Robert Rodriguez reprend là où son premier succès indépendant, El Mariachi, s'était arrêté avec cette saga d'action explosive au sud de la frontière. Bucho (Joaquim DeAlmeida) est un riche baron de la drogue, mais aussi un tueur sanguinaire qui règne sur une ville frontalière mexicaine sordide. Bucho et ses hommes commettent l'erreur de mettre en colère El Mariachi (Antonio Banderas), un ancien musicien qui transporte désormais un arsenal dans son étui à guitare. Bucho est responsable de la mort de la petite amie d'El Mariachi et lui a tiré une balle dans la main qui lui servait à jouer de la guitare, le rendant incapable de jouer. Animé par la vengeance, le musicien devenu machine à tuer arrive en ville pour mettre Bucho hors d'état de nuire, bien qu'il ne trouve que peu d'alliés, à l'exception de Carolina (Salma Hayek), qui tient une librairie qui n'attire pas beaucoup de lecteurs.
Desperado met en vedette des performances de soutien de Cheech Marin en tant que barman cynique, Steve Buscemi en tant que client de la cantina qui met en place l'histoire, et Quentin Tarantino en tant qu'homme avec une blague vraiment terrible à raconter.