O diretor Robert Rodriguez retoma onde seu bem-sucedido debut independente El Mariachi parou com esta saga de ação sul da fronteira.
Bucho (Joaquim DeAlmeida) é um rico mas casualmente sanguinário traficante de drogas que governa uma cidade fronteiriça mexicana. Bucho e seus homens cometem o erro de irritar El Mariachi (Antonio Banderas), um ex-músico que agora carrega um arsenal em seu estojo de guitarra. Bucho foi responsável pela morte da namorada de El Mariachi e colocou uma bala em sua mão de tocar, tornando-o incapaz de tocar guitarra.
Desejando vingança, o músico transformado em máquina de matar chega à cidade para acabar com os negócios de Bucho, embora encontre poucos aliados, exceto Carolina (Salma Hayek), que administra uma livraria que não parece atrair muitos leitores.
Desperado conta com performances de apoio de Cheech Marin como um barman cínico, Steve Buscemi como o cliente da cantina que inicia a história, e Quentin Tarantino como um homem com uma piada realmente terrível para contar.