Le mal a survécu. Diablo, le seigneur de la terreur, cherche maintenant à libérer ses frères démoniaques. Il est interdit aux armées du Haut Cieux d'interférer avec le plan de Diablo. Encore une fois, il appartient à un seul mortel de se tenir sur le chemin de Diablo, pour empêcher les Trois Premiers Mal de se réunir. Si ce mortel échoue, le monde de Sanctuary deviendra un avant-poste permanent des Burning Hells.