Das Böse hat überlebt. Diablo, der Herr des Schreckens, versucht nun, seine dämonischen Brüder zu befreien. Den Armeen der Hohen Himmel ist es verboten, sich in Diablos Plan einzumischen. Auch hier liegt es an einem einzelnen Sterblichen, sich Diablo in den Weg zu stellen, um die Wiedervereinigung der drei Hauptübel zu verhindern. Wenn dieser Sterbliche versagt, wird die Welt von Sanctuary zu einem dauerhaften Außenposten der Brennenden Höllen.