Cette sitcom pour adolescents porte le nom de son personnage principal, la sympathique écolière Blossom Russo. Il s'articule autour de sa vie à l'école et à la maison, où elle vit avec son père célibataire, le charmant musicien Nick Russo, qui s'efforce d'être un parent exemplaire, et ses deux frères aînés, le cool Anthony, l'aîné, et doux mais plutôt Joey faible et naïf. Son meilleur ami, Six LeMeure, qui est négligé sur le plan éducatif chez elle et est donc presque toujours présent chez les Russo ainsi qu'à l'école, est la voix du mal et donc souvent son partenaire dans le crime.