Abrangendo mais de um século, Underworld: Endless War segue a elite Death Dealer, Selene, em três períodos distintos em Paris; começando em 1890, em seguida, passando para 1967 e, finalmente, em 2012, para concluir um violento tríptico de banho de sangue e caos. Para encerrar o reinado encharcado de sangue de três poderosos irmãos Lycan que se passam por senhores parisienses, a perigosa missão de Selene evolui ao longo dos anos, conforme a tecnologia e as armas mudam, oferecendo ao destemido exterminador Lycan os meios para mudar o equilíbrio de poder em favor de os vampiros. Será que a guerra sem fim entre os brutais Lycans e os sofisticados vampiros finalmente terminará em 2012?