Big Mouth sigue a un grupo de adolescentes de séptimo grado, incluyendo a los mejores amigos Nick Birch y Andrew Glouberman, mientras navegan por la pubertad con luchas como la masturbación y la excitación sexual, todo en los suburbios del condado de Westchester en la ciudad de Nueva York.
Actuando como ángeles de hombro sobresexualizados están los monstruos de las hormonas: Maurice (que molesta a Andrew y Matthew y ocasionalmente a Nick), Connie la monstrua de las hormonas (que molesta a Jessi y Nick y ocasionalmente a Missy) y Mona (que molesta principalmente a Missy).
A lo largo de la serie, los niños interactúan con personas y objetos que a menudo están personificados y ofrecen consejos útiles, pero confusos, en sus vidas llenas de pubertad, incluyendo el fantasma de Duke Ellington, una Estatua de la Libertad con acento francés, una almohada capaz de quedar embarazada, una barra de Adderall e incluso la propia vulva de Jessi.
Buscan su destino mientras la pubertad los destruye mental y físicamente.