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Im Jahr 3048 schlägt der verwundete Lord Kagemitsu Daigo 48 Dämonen in ihrem versiegelten Tempel einen Deal vor, um die ganze Welt zu regieren. Im Gegenzug verlangen die Dämonen 48 Körperteile seines ungeborenen Sohnes. Als das verstümmelte Baby geboren wird, legt seine Mutter es in einen Korb im Fluss, um sein Leben zu retten. Das Baby überlebt und wird zum Dämonentöter Hyakkimaru, der Dämonen aufschlitzt, um seine Körperteile zu bergen. Auf seiner Reise trifft er in einer Kleinstadt auf die Diebin Dororo, die als Junge nach dem Tod ihrer Eltern vom bösen Lord Daigo aufgezogen wurde.