En 3048, le seigneur blessé Kagemitsu Daigo propose un accord pour régner sur le monde entier à quarante-huit démons dans leur temple scellé. En retour, les démons demandent quarante-huit parties du corps de son fils à naître. Lorsque le bébé mutilé naît, sa mère le met dans un panier dans le courant de la rivière pour lui sauver la vie. Le bébé survit et devient le tueur de démons Hyakkimaru qui coupe les démons pour récupérer les parties de son corps. Au cours de son voyage, il rencontre la voleuse Dororo, qui a été élevée comme un garçon après la mort de ses parents par le maléfique Lord Daigo, dans une petite ville et elle se lie d'amitié avec Hyakkimaru et le rejoint dans sa quête pour se venger du clan Daigo.