3048 yılında, yaralı Lord Kagemitsu Daigo, mühürlü tapınaklarındaki kırk sekiz iblise tüm dünyayı yönetmek için bir anlaşma önerir. Karşılığında iblisler, doğmamış oğlunun vücudunun kırk sekiz parçasını isterler. Parçalanmış bebek doğduğunda, annesi onu nehir akışında bir sepete koyar ve hayatını kurtarır. Bebek hayatta kalır ve vücut parçalarını almak için iblisleri öldüren iblis avcısı Hyakkimaru olur. Yolculuğu sırasında, ailesinin kötü Lord Daigo tarafından ölümünden sonra çocukken büyütülen kadın hırsız Dororo ile küçük bir kasabada tanışır ve Hyakkimaru ile arkadaş olur ve Daigo'nun klanından intikam alma arayışında ona katılır.