Three Rivers handelt von den Leben der Organspender, den Ärzten und Empfängern der Organe im Three Rivers, einem führenden Transplantationskrankenhaus in Pittsburgh. Dr. Andy Yablonski ist der Leiter des Teams von Chirurgen: Dr. Miranda Foster, eine Frau mit dem Ruf, eine Rebellin zu sein und die sich bemüht, dem Erbe ihres Vaters gerecht zu werden; Dr. David Lee, der Chirurg, der alle Damenherzen bricht; Ryan Abbott, der unerfahrene neue Transplantationskoordinator mit einer komplexen neuen Methode zur Übertragung von Organen auf die Patienten; Dr. Sophia Jordan, die Leiterin der Organchirurgie, und Pam Acosta, Dr. Andy Yablonskis OP-Assistentin und beste Freundin. Dies sind die Geschichten der Organchirurgen und wie es ist, in einem Wettlauf gegen die Zeit Leben zu retten.