Cuando el joven ratón, la familia de Max (Neil Patrick Harris) es asesinado por exterminadores, se ve obligado a mudarse a la casa de su tía debajo de la Casa Blanca en Washington, DC. Allí, encuentra la vida más animada de lo que jamás pensó posible con su amigos, la cruzada Berkeley (Jennifer Darling), el pícaro Jammet (Charlie Adler), la rata de laboratorio muggle agotada y que explota periódicamente (Bobcat Goldthwait), y Moze (Dorian Harewood), la cucaracha de la cadera mientras viven en el Residencia del presidente de Estados Unidos.