Tras la aniquilación de Mad Gear Gang, un nuevo grupo criminal llamado Skull Cross Gang surge como la nueva organización criminal dominante en Metro City. Cuando Guy regresa a Metro City de su entrenamiento en artes marciales para reencontrarse con su amigo Mike Haggar, el alcalde de Metro City, los dos son informados de repente de que Skull Cross Gang ha comenzado un motín en el centro de la ciudad. Junto a Lucia Morgan, detective de la Unidad de Crímenes Especiales de la Policía de Metro City, y Dean, un luchador callejero cuya familia fue asesinada por Skull Cross Gang, Guy y Haggar deben salvar una vez más a Metro City de su nueva amenaza.