Dopo l'annientamento della Mad Gear Gang, un nuovo gruppo criminale chiamato Skull Cross Gang emerge come la nuova organizzazione criminale dominante a Metro City. Quando Guy torna a Metro City dal suo addestramento di arti marziali per incontrare nuovamente il suo amico Mike Haggar, il sindaco di Metro City, i due vengono improvvisamente informati che la Skull Cross Gang ha iniziato una rivolta nel centro della città. Insieme a Lucia Morgan, un detective della Special Crimes Unit della polizia di Metro City, e Dean, un combattente di strada la cui famiglia è stata uccisa dalla Skull Cross Gang, Guy e Haggar devono salvare ancora una volta Metro City dalla sua nuova minaccia.