Após a aniquilação do Mad Gear Gang, um novo grupo criminoso chamado Skull Cross Gang surge como a nova organização criminosa dominante em Metro City. Quando Guy retorna a Metro City de seu treinamento de artes marciais para se reencontrar com seu amigo Mike Haggar, o prefeito de Metro City, os dois são repentinamente informados de que a Gang Skull Cross iniciou um motim no centro da cidade. Juntos por Lucia Morgan, uma detetive da Unidade de Crimes Especiais da Polícia de Metro City, e Dean, um lutador de rua cuja família foi assassinada pela Gangue Skull Cross, Guy e Haggar devem mais uma vez salvar Metro City de sua mais nova ameaça.