"I Know This Much Is True" se sitúa en Three Rivers, Connecticut a principios de los años 1990. El gemelo idéntico de Dominick Birdsey, Thomas Birdsey, sufre de esquizofrenia paranoide. Con medicación, Thomas puede vivir su vida en relativa paz y trabajar en un puesto de café, pero ocasionalmente tiene episodios graves de su enfermedad. Pensando que está haciendo una protesta sacrificial que detendrá la Guerra del Golfo, Thomas se corta la mano en una biblioteca pública. Dominick lo acompaña en la decisión de no intentar volver a unir la mano, y hace esfuerzos en su nombre para liberarlo de lo que él sabe que es un hospital inadecuado y deprimente para los peligrosamente enfermos mentales.
En el proceso, Dominick reflexiona sobre su propia vida difícil como hermano de Thomas, su matrimonio con su hermosa ex esposa, que terminó después de que su único hijo muriera de SIDS, y su hostilidad continua hacia su padrastro. Dominick también muestra síntomas clásicos de TEPT, como resultado de los factores estresantes en su vida adulta. Primero por los intereses de Thomas, y luego por su propio bien, ve a una terapeuta, la Dra. Rubina Patel, una psicóloga empleada por el hospital. Ella ayuda a Dominick a comprender mejor la enfermedad de Thomas y las adaptaciones o reacciones de la familia a ella.
En el transcurso del tratamiento de Thomas, a Dominick se le informa de forma encubierta sobre abusos sexuales que tienen lugar en el hospital, y ayuda a exponer a los perpetradores. Logra que Thomas sea liberado, pero Thomas muere pronto, aparentemente por suicidio. Después de la muerte de Thomas, Dominick descubre la identidad de su padre biológico, que era parte afroamericano y parte nativo americano, un secreto que su madre había compartido con Thomas, pero no con él.
En medio de esto, Dominick también está leyendo la autobiografía de su abuelo, Domenico Tempesta, nacido en Italia/Sicilia, que revela detalles sobre el legado de gemelos en su familia. Dominick aprende sobre sí mismo y su madre al conocer a su abuelo.
También descubre que su novia, Joy, ha estado viendo a otro hombre a escondidas. El espectáculo termina con Dominick siendo capaz de hacer frente a la considerable pérdida, fracaso y tristeza en su historia personal y familiar.