Lucas Cano, (Machette) un ancien garde du corps du président mexicain, fatigué de son style de vie, se retire dans une petite ville reculée du Mexique, dans l'espoir de trouver la paix. Mais les choses ne se passent pas pour lui comme il le souhaite. Tout d'abord, il doit affronter plusieurs trafiquants de drogue qui font entrer clandestinement des immigrants illégaux aux États-Unis, les forçant à faire passer de la drogue. Ensuite, Machete découvre que son vieil ami vietnamien, qui travaille maintenant pour la CIA en Arizona, a été chargé d'arrêter Machete et de le ramener aux États-Unis pour de vieilles accusations. La santé de Machete se détériore rapidement. Il saigne constamment à l'intérieur, mais il n'arrête pas de boire et de fumer. Panchito est un petit garçon que Machete a rencontré dans une bagarre de rue, et le petit garçon, affirmant ne pas avoir de famille, décide de sortir avec Machete et essaie de l'aider à changer son style de vie. Machete ne sait pas qu'une puissance supérieure veille sur lui. Panchito est un ange envoyé par Dieu pour sauver son corps et son âme. Esperanza (Pelancho) rencontre Machete lorsqu'un des trafiquants de drogue (et des passeurs d'immigrants) essaie de la violer. Esperanza ressent immédiatement un lien entre eux, mais ne peut pas dire ce que c'est. Machete a le même sentiment et commence à enquêter sur qui est la fille et d'où elle vient. La mère d'Esperanza, convaincue par le prêtre local de dire à Esperanza le lien entre elle et Machete, lui avoue mais il est trop tard. Machete a été abattu par Ruidoso et est en train de mourir.