À ce moment de l'histoire, le Pape de Rome avait des pouvoirs beaucoup plus importants que le Pape d'aujourd'hui. Les papes du XVe siècle étaient essentiellement des rois religieux, avaient des épouses et des enfants et contrôlaient des armées.
La série qui est diffusée sur Showtime couvre dans l'ouverture Rodrigo Borgia (Jeremy Irons) complotant pour devenir pape en faisant en sorte que son fils Cesare Borgia (Francois Arnaud) soudoie les évêques votants pour l'élire à la tête de l'Église catholique romaine en tant que Pape Alexandre VI.
Rodrigo est ouvertement opposé par un groupe de cardinaux dirigé par le cardinal Della Rovere (Colm Feore) qui tente d'empoisonner Rodrigo et de le discréditer avec un assassin engagé, Micheletto (Sean Harris), qui est finalement retourné par le fils de Rodrigo, Cesare, et engagé comme espion.
Lorsque Rodrigo prend le pouvoir, il ne peut plus avoir ouvertement de relations avec des femmes et sa maîtresse et mère de ses enfants, Vanozza dei Cattanei (Joanne Whalley), s'oppose à sa dévotion envers l'Église plutôt qu'à son attention envers elle.
Lorsque Rodrigo ressent davantage de pressions liées aux affaires de son bureau, il se tourne vers la jeune Guilia Farnese (Lotte Verbeek) pour trouver du réconfort, qui devient à son tour une bonne amie de la fille de Rodrigo, Lucrezia Borgia (Holliday Grainger), causant ainsi une fracture supplémentaire au sein de la joyeuse famille Borgia.