Mentre tornano dalla loro luna di miele, Guybrush Threepwood ed Elaine Marley affrontano un'altra avventura: Elaine scompare (di nuovo) e viene dichiarata morta - la sua villa è programmata per la demolizione e un politico di merda con un nome sospetto sta cercando il suo lavoro di governatore. Spetta a Guybrush salvare sua moglie e forse ... il mondo?