Smith, un informatore della mafia che si nasconde con il Programma di protezione dei testimoni, decide di fare una pausa e nascondersi nel deserto dell'Arizona. I federali lo raggiungono e lo salvano poco prima che un gruppo di sicari riesca a metterlo a tacere per sempre. Nel tentativo di allontanare Smith dai delinquenti mafiosi, la coppia di agenti incaricati di proteggerlo svoltano su un tratto di autostrada abbandonato soprannominato "Route 666" dopo la misteriosa morte di una banda di prigionieri. Mentre i tre continuano la loro strada, scoprono presto cosa è successo alla banda di catene e come l'autostrada ha guadagnato il suo nome.