Smith, um informante da máfia que se esconde no Programa de Proteção a Testemunhas, decide fugir e se esconder no deserto do Arizona. Os federais o alcançam e o resgatam antes que um grupo de assassinos consiga silenciá-lo para sempre. No processo de afastar Smith dos bandidos da máfia, os dois agentes designados para protegê-lo entram em um trecho abandonado da rodovia apelidado de 'Rota 666' após a misteriosa morte de uma gangue de prisioneiros. Enquanto os três continuam em seu caminho, eles logo descobrem o que aconteceu com a gangue da cadeia e como a rodovia ganhou seu nome.