Ambientato dopo l'ascesa dell'Impero Ashina nell'era Sengouku del 1500 in Giappone. Sekiro segue la storia di Wolf, uno Shinobi incaricato di proteggere Kuro, un giovane signore di misteriosa discendenza con il quale è stato separato dopo essere stato lasciato per morto, mentre la terra degli Ashina inizia a cadere in mano ai suoi nemici.