Ambientado após a ascensão do Império Ashina na era Sengouku no Japão, em 1500. Sekiro segue a história de Wolf, um Shinobi encarregado de proteger Kuro, um jovem senhor de linhagem misteriosa com quem ele foi separado depois de ser deixado para morrer, enquanto a terra de Ashina começa a cair para seus inimigos.