Drake's Fortune alt başlığı, kendisinin ünlü kaşif Sir Francis Drake'in soyundan geldiğine inanan kurgusal ana karakter Nathan Drake'e bir göndermedir. Sir Francis Drake'in tabutundaki 400 yıllık bir ipucu, günümüzün servet avcısını, Pasifik Okyanusu'nun ortasında unutulmuş bir adanın keşfine götüren efsanevi El Dorado hazinesini keşfetmeye yönlendiriyor. Drake adada mahsur kaldığında ve paralı askerler tarafından avlanınca arama ölümcül bir hal alır. Sayıları ve silahları sayıca az olan Drake ve arkadaşları, Ada'da saklı olan korkunç sırları çözmeye başlarken hayatta kalmak için savaşmalıdır.